현재 개발되고 있는 신약의 종류/양식 (Modality)

기존에는 케미컬, 즉 합성신약이라고 불리는 Modality의 의약품이 대부분을 차지했다. 이는, 화학물질의 합성을 통해 개발·생산된 의약품으로, 분자량이 작고 분자구조가 단순해 특성을 분석하기 쉬우며, 일정한 화학식에 의하여 매번 동일한 화학반응이 발생하기 때문에 제조공정이 용이하다. 이에 따라서 합성신약을 Small molecule이라도 부르기도 한다.

 

그럼 그 외의 다른 Modality는 무엇이 있을까? 그리고 그러한 Modality는 어떻게/왜 등장하게 되었는가?

 

우선 기존의 합성 신약과 대비되는 Modality는 바이오 의약품 (Biologics)이 있다. 이는 재조합 DNA 기술 등 생물공학 기술을 이용하여 배양을 통해 만든 의약품으로 Small Molecule 대비 분자량이 커서 Large molecule이라고 불리기도 한다. 코스닥 시장에서 흔히 광풍을 불러 일으키고, 투자자들이 “바이오, 바이오” 하는 Modality가 이에 해당한다고 이해하면 될 것 같다. 이러한 새로운 Modality의 등장은 생명공학 기술의 발전에 크게 힘입은 것이며, 각각의 세부 분야에 따라 더욱 많은 Modality로 나뉘어진다.

 

아래의 표로 간단하게나마 굵직한 modality에 대한 연대를 정리해 앗다.표를 보면 알다시피, 과학적 개념의 발견 (Seminal discovery) 부터 실제 의약품으로 Translate 되기까지 무려 ~30-40년의 시간이 걸린다. 그런 만큼 우리는 선대의 과학자들의 노력에 의한 결실을 이제서야 누리고 있는 것이며, 이러한 과학적 발견들을 기초과학의 진전으로만 두지 않고, 의약품으로 Develop하기 위한 Translational R&D의 중요성을 말해주는 것이라고도 할 수 있겠다. (여기서 Seminal discovery에 대한 정의는, major 논문에 관련된 내용이 Publish 된 연도를 말한다)

 

Modality	과학적 발견	승인 연도	승인된 치료법 (상품명)	Indication
Monoclonal antibodies	1975	1986	Muromonab (Orthoclone OKT3)	transplant rejection
Antisense oligonucleotide	1978	1998	Fomivirsen (Vitravene)	CMV retinitis
Viral gene therapy (Directly administered viral vector)	1972	2012	Alipogene tiparvovec (Glybera)	lipoprotein lipase deficiency
Oncolytic viruses	1960’s	2015	Talimogene laherparepvec, or “T-Vec” (Imlygic)	Melanoma
CAR-T therapy	2005	2017	Tisagenlecleucel (Kymriah)	B-cell ALL
RNAi	1998	2018	Patisiran (Onpattro)	Amyloidosis

 

각설하고, 위의 표에 나왔던 Modality 중에서도 Major 한 것들에 대해서 알아보도록 하겠다.

 

1. Antibody (항체의약품)
   
   • 항체의약품은 새로운 Modality로 보기엔 역사가 깊다. 흔히 말하는 항체의약품은항체의약품은 Monoclonal antibody로, 단클론성 항체 의약품을 말한다. 특정 항체를 계속적으로 만들어내는 기술이 1975년에 발견되면서, 폭발적으로 연구된 분야이고 우리가 잘 알고 있는 Genetech의 Herceptin (1998년 FDA 승인을 받은 것으로서 HER2 성장인자 수용체에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 이용한 악성 유방암 치료제) 가 대표적 항체 의약품이다. 하지만 항체의약품의 개념에 기반하여 많은 개선된 Modality가 연구되고 있어, 여기서 언급하고자 한다.
     
     
     1. ADC (Antibody-drug conjugate)
        • 항체-약물 복합체(ADC)는 항체의 특이성과 약물의 독성을 조합하여 만든 신개념 치료제의 일종이다. ADC는 항체가 갖는 특이성을 통해 표적 하는 특정 세포에만 약물효과를 미칠 수 있어 특히 항암치료제로 개발되었으며, 2001년 gemtuzumab ozogamicin (현재 시판중지)이 최초의 약제이다.
        • 항체의 결합될 약물로 사용되는 것들은 기존 약물 외에 새로 개발된 것도 존재하며, calicheamicin, maytansinoid (DM1, DM4 등), auristatin (MMAE, MMAF 등), CC1065와 같이 매우 강력한 세포독성을 가진 것들이 사용되고 있으며 가장 선호되고 있는 것은 MMAE이다. 현재, 정상 또는 종양 B 세포 표면에 있는 CD20 항원과 결합하는 항체인 ibritumomab tiuxetan (비호지킨 림프종), 특정 암세포의 표면에 존재하는 HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)를 표적으로 하는 항체인 trastuzumab-maytansine (유방암) 등이 임상에서 사용되고 있다.
     2. Bi-specific antibody
        • 이중항체는 두 개의 서로 다른 항원을 인식하는 항체로 자연계에는 없는 인공적인 항체다. 이는 1960년대 개념이 나타났지만, 유전자 조작 기술 등의 한계로 구현되지 못하다가 최근 10년 동안 빠르게 발전하고 있다. 현재까지 미 FDA와 유럽 EMA의 허가를 받은 이중 항체는 3개 뿐으로, 백혈병 치료제인 암젠의 Blincyto, 트리온의 Removab과 로슈의 A형 혈우병 치료제인 Hemlibra다.
2. Gene and cell therapy
    
   • Gene therapy: 유전자치료제는 유전자 수준에서의 질환의 치료를 위해 Vector를 통해, 유전물질 발현에 직접적으로 영향을 주는 (예. 돌연변이 유전자를 다른 유전자로 Replace 하는 등) 치료제를 일컫는다. 여기서 Vector라 함은, 우리가 원하는 유전자를 타겟까지 전달해주는 Vehicle을 말한다. 유전자치료제는 현재 치료법이 없는 희귀·유전 질환이나 기본 치료법에 대한 미충족 수요(unmet needs)가 높은 퇴행성·난치성 질환에 대하여 치료를 가능케 할 것으로 기대되고 있다. 또한 근본적 치료를 가능케 하므로 질병 완치, 즉 Regenerative medicine의 포텐션을 가지고 있다.
     
     
     1. Viral gene therapy (Directly administered viral vector)
        • 표적 세포에 발현을 증강시키고자 하는 단백질의 유전 정보를 가지고 있는 DNA를 도입한 후 세포 내로 전달된 DNA가 특정 단백질을 효과적으로 발현하도록 하는 것으로, 유전자 전달 기술 및 어떠한 DNA를 전달할 것이냐가 중요한 치료방법이다. Retrovirus, AAV (Adeno-associated virus)와 같은 바이러스를 주로 사용하며, Virus가 아닌 Plasmid를 벡터로 활용하는 회사들도 존재한다. 
        • 우리나라에서는 코오롱생명과학이 2017년 유전자 골관절염 치료제인 인보사케이주(인보사)에 대한 판매허가를 얻고 2017년 9월께 출시됐다. 그러나 인보사는 세포조직을 빨리 증식하도록 돕는 형질전환세포(TC)에 관절세포가 아닌 신장세포를 사용한 사실이 2019년 3월 미국에서 밝혀지면서 국내 판매를 금지 및 국내품목허가가 취소 되어 있는 상태이다.
     2. 그 외에도 asRNA, mRNA, CRISPR-CAS9와 같은 새로운 Gene therapy에 대한 연구가 꾸준히 이뤄지고 있다. 위의 Viral gene therapy는 Gene 자체를 핵 안으로 전달하여 gene에 대한 교정을 하는 것이 목표이지만, asRNS, mRNA 등은 그 외에 gene이 Expression 되는 과정 중 다른 부분에 영향을 미쳐 치료효과를 가져오는 것으로 이해하면 될 것 같다.
   • Cell therapy: Cell therapy는 간단하게 살아있는 세포를 직접 환자에게 주입해서 질병을 치료한다는 개념이다. 다양한 종류의 세포를 활용하여 질병을 치료할 수 있겠지만, 현재로서 가장 각광받는 것은 CAR-T와 줄기세포 치료제이다. 
     
     
     1. CAR-T
        • CAR-T는 혈액암 환자들에게 획기적인 효과를 보임으로써 세포치료제의 한 획을 그은 양식이다. CAR-T 치료제란, Chimeric Antigen Receptor T-Cell therapy의 줄임말인데, 환자의 T-Cell을 채취해서 그 표면에 CAR라는, 암세포에 잘 붙는 Receptor를 달아준 후 다시 넣어줘서 암세포를 공격하게 하는 치료방법이다. 미국에서 Kymriah, Yescarta 두 치료제가 승인되어 있지만, 국내에서는 아직 어떠한 CAR-T 치료제도 승인이 안되어 있다.
          
          
        • 현재는 혈액암을 넘어서 고형암 (Solid tumor, 위암, 폐암과 같이 어느 특정 위치에 형체를 갖추어 형성되는 암)을 타겟으로 하는 CAR-T 치료제가 전세계적으로 개발중이다. 우리나라에서도 녹십자셀이 Mesothelioma를 타겟으로 하는 CAR-T 치료제를 개발하겠다고 발표한 적이 있다.
          
          
        • Allogenic CAR-T: 단, 위에서 말하는 대부분의 CAR-T therapy는 Autologous 한 CAR-T이다. 즉, 환자 본인의 T-cell을 채취하고 그에 대한 Genetic modification을 거친 후 환자의 몸속으로 재 투여하는 형식의 치료방법이다. 그로 인해 치료를 준비하는 데 많은 시간이 들며 (대략 2-3개월) 이는 암환자들에게 치명적일 수 있는 기간이다. 따라서 새로운 Approach로 모두에게 투여 가능한 Allogenic CAR-T를 여러 회사에서 개발 중이며, GvHD (Graft versus Host Disease), 즉 본인의 것이 아닌 cell 이 들어왔을 때 발생하는 면역반응이 가장 큰 challenge로 지적되고 있다.
          
     2. 줄기세포치료제
        • 너무나 많이 들어본 단어인 줄기세포는, 아직 특정 세포로 분화되기 전의 세포로, 병변이 있는 곳에 주입 시 건강한 세포로 분화되어 질병을 치료할 수 있다는 개념이다. 백혈병 환자들에게 활용되고 있는 HSCT (Hematopoietic stem cell therapy) 역시 이 일종이며, 줄기세포의 종류에 따라 iPS, Mesenchymal stem cell, Embryonic stem cell, Neural stem cell therapy 등으로 구분된다.
        • iPS (induced Pluripotent stem) cell 은 2012년 일본의 신야 아마나카 교수에게 노벨상을 안긴 개념이다. 인간의 Somatic cell에 transcription factor를 활용하여 역분화시켜 Pluripotent stem cell로 만드는 방식이며 아주 활발히 연구가 이뤄지고 있다. 
        • Mesenchymal stell cell (성체줄기세포) 의 경우 성인의 bone marrow 및 기타 조직에 존재하는 Cell로, 실제로 우리나라에서 허가받고 시판 중인 의약품도 존재한다. 뉴로나타-알®은 환자 본인의 골수에서 채취해 제조하며 루게릭 (ALS) 환자의 척추 뼈에 주입하면 근육 위축과 경화증 진행속도를 완화시킬 수 있다. 얼마 전 뉴스를 장식한 코오롱생명과학의 인보사 역시 성체줄기세포 기반 치료제였다.
        • 흔히들 줄기세포란 단어를 들으면 황우석 사태를 떠올리며 고개를 절레절레하지만, 그것은 Embryonic stem cell 의 복제버전 (난자에서 핵을 제거하고 체세포 핵으로 치환하여)의 개념이고 그마저도 실패했다. 즉, 현재 개발되고 있는 Stem cell과 황우석 사건에서의 Stem cell은 전혀 다른 종류의 것이다. 

그 외에도 현재 Approved 된 의약품은 없지만, 많은 Development가 이루어지고 있는 Modality들이 존재해서 간단히 소개하고자 한다. 

 

1. Microbiome
   • 최근 Microbiome 을 연구하는 여러 회사들이 코스닥의 문을 두드려서 화제가 되었는데 (e.g., 지놈앤컴패니, 천랩), 아주 간단히 말하자면 인간의 체내에 이미 존재하는 “미생물”을 활용하여 의약품을 개발하고자 하는 시도이다. 흔히들 프로바이오틱스와 같은 건강기능식품으로 실생활에서 이미 많이 접하고 있을 것이다. 그것과 다른 점은 특정 균주를 대규모로 배양 후 투여하여 치료효과까지 성취한다는 것이며, 현재는 면역항암제와 병용요법 (지놈앤컴퍼니), 자가면역질환 등에 대해서 시도 중이다.
2. PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras) 
   • PROTAC은 여기서 소개된 여타 Modality 와 다르게 Small molecule 기반 Modality이다. 기존 Small molecule 약물들은 특정 단백질의 특정 부위에 결합함으로써 그 단백질의 기능을 저해하는 방식으로 약효를 발현하는 형식이었다. 지금까지 FDA로 승인된 약물의 표적으로 쓰이는 단백질은 약 400여종으로 알려져 있으며 대부분 효소, 수용체, 전달물질, 각종 채널/막 단백질로 소위 "druggable target" 이었던 셈이다. 
   • 그러한 Approach에서 벗어나, 아예 질병과 유관한 단백질을 녹여버려 (PROteolysis) 기존 개념에서는 Undruggable target이었던 단백질을 통해서도 치료효과를 얻고자 하는 방법이 연구 중이며, 이를 PROTAC이라고 부른다. 
3. Exosome
   • 엑소좀은 세포가 배출해내는 Extracellular vesicle 종류 중 하나이다. 최근 질병의 진단과 치료에 사용할 수 있을 것으로 여겨져 각광받고 있으며, 특히 액체 생검 (liquid biopsy) 시 진단 표지자로 사용할 가능성이 높게 평가되고 있다. 치료법으로는, 엑소좀 내에 특정 RNA가 암줄기세포를 억제한다는 연구 결과가 있어 항암제로써 현재 회사들이 Develop 중이다. 
4. Organoid
   • Organoid는 줄기세포나 장기 기원세포로부터 분리한 세포를 3D 배양법으로 다시 재조합하여 만들어내는 바이오 인공 장기이다. 체내에서만 연구 가능했던 부분들이 (e.g., 인체와 약물 간의 상호 작용 등) 더욱 쉽고 빠르게 연구될 수 있을 것이라 기대되고 있다. 

위와 같이 Small molecule이 아닌 large molecule을을 중점적으로 현재 주목받고 있는 신약 modality에 대해서 알아보았다. 이번 포스팅에서는 각 modality에 대한 개념을 주로 알아보았으니, 연결되는 다음 Posting에서 각 Modality에 대한 국내 회사들의 현재 상황을 알아보도록 하겠다.