SK 바이오팜, 파이프라인의 가치는 얼마나? (1/2) - 경쟁약물간 임상 근거 비교

본 글은 미괄식입니다. 인내심이 덜한 분은 밑에서부터 읽어주세요.

 

최근 SK바이오팜이 상장을 하고 폭발적인 기대감으로 첫날 시초가 더블에 상한가 그리고 상장 둘째날, 셋째날 상한가를 찍고 지 저세상 주식으로 가려다가 천천히 가라앉고 있습니다. 

SK바이오팜의 시가총액은 이미 증권가의 기업가치 예측치는 훨씬 뛰어넘었습니다. IPO 전 주관사 선정 시 경쟁이 붙어 과열된 경쟁의 우려를 불러일으켰던 금액이 고작 9조인데 현재 (7월 31일 종가 기준)는 14조가 넘었으니까요. 실제 상장시 시가총액은 3조 8천억이었구요. 

 

SK바이오팜의 적정 주가와 가치에 대해서는 애널리스트 분들께서 잘 분석해주셨으리라 믿습니다. 저는 본 글을 통해 이러한 평가의 근본이 되는 바이오팜 pipeline의 시장규모 및 경쟁 현황을 검토해보고자 합니다. 검토하고자 하는 대상은 현재 시장 출시가 이루어진 Solriamfetol과, 시장 출시가 임박한 Cenobamate 입니다. SK 바이오팜 홈페이지에 따르면 중추신경계 및 항암분야 연구를 진행하고 있다고 하나, 중추신경계 파이프라인만 공개되어 있습니다. (https://www.skbp.com/kor/pipeline/pipeline.do)

 

출처: SK바이오팜 홈페이지

이번 IPO시, SK바이오팜이 시가총액을 산출하기 위하여 사용한 파이프라인은 Cenobamate, Solriamfetol, Carisbamate 세가지입니다. 하기 표 중 기대시장규모에 따르면 Cenobamate와 Solriamfetol은 SK바이오팜 상장가치의 88%를 차지하고 있습니다. 

출처: SK바이오팜 투자설명서, 2020년 6월 19일

Cenobamate의 indication은 성인환자에서의 partial onset-seizure의 치료입니다. Epilepsy 시장은 크게 General onset-seizure와 Partial-onset seizure로 나눌 수 있습니다. 단순히 보기 위해 미국시장만 놓고 보겠습니다. 전체 $ 4.5 billion인 epilepsy 시장에서 General-onset seizure는 약 33%, Partial-onset seizure는 약 66%의 시장규모를 차지하고 있습니다.

Cenobamate 임상 경쟁력 분석 (상품명 Xcopri)

결론부터 말씀드리면, UCB사의 Keppra, Vimpat, GSK사의 Lamictal, SK바이오팜의 Xcopri 비교 시, Keppra와 Xcopri가 비슷하게 타 약물 대비 우수한 임상적 효능을 보이는 와중에 Xcopri보다는 Keppra가 상대적으로 무난한 안전성 프로파일을 갖추고 있습니다.

 

효능과 안전성 측면에서 Xcopri는 어떤 위치를 차지하고 있는지 살펴보겠습니다.

 

경쟁약물들을 뽑아보기 위해 학회 가이드라인을 참고하였습니다.

American Academy of Neurology 의 epilepsy 치료 가이드라인에 따르면

1) 신규 환자에 대해서는 Lamotrigine (LTG)과 Levetiracetam (LEV), Zonisamide(ZNS)가 seizure frequency를 낮추기 위한 치료로 추천되고 있습니다. (Chemical drug 제외)

2) 1차 치료에 불응하는 환자에 대해서는 Lamotrigine과 Levetriacetam, Lacosamide, Zonisamide가 seizure frequency를 낮추기 위한 치료로 추천되고 있습니다. (Chemical drug 제외)

 

출처: "Practice Guideline Update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs 1: Treatment of new-onset epilepsy", AAN and AES Summary of Practice Guideline for Clinicians, 2018 

출처: "Practice Guideline Update: Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs II: Treatment-resistant Epilepsy", AAN and AES Summary for Patients and Their Families  

출처: "Practice Guideline Update: Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs II: Treatment-resistant Epilepsy", AAN and AES Summary for Patients and Their Families  

 

위에서 언급된 약물 중 시장에서 Xcopri와 경쟁약품으로 간주할 수 있는 약물은 Lamotirigne과 Levetriacetam, 그리고 Lacosamide를 들 수 있습니다. (현재 시장점유율을 고려하였습니다.) 이 약물들을 Xcopri와 비교해보겠습니다. Lamotrigine의 상품명은 Lamictal이고 Levetriacetam의 상품명은 Keppra, 그리고 Lacosamide의 상품명은 Vimpat입니다. 

 

 

먼저 효능의 측면을 살펴보겠습니다.

 

Lamictal의 Prescribing Information 에 따르면 크게 두가지 카테고리로 pivotal study를 진행하였습니다. Monotherapy와 Adjunctive therapy 두가지에 대해서요.

Monotherapy사용 관련하여서는 기존에 anti-convulsant인 carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, pirimodine을 복용하고 있음에도 증상이 나타나는 환자군에 대하면 valproate group과 비교한 study를 하였고, 그 결과는 아래와 같습니다.

	N	Percentage of meeting escape criteria*	p-value (Compared to valproate group)
valproic acid 1000mg/day	80	69%	N/A
Lamictal 500mg/day	76	42%	0.0012

* Escape criteria: (1) doubling of average monthly seizure count, (2) doubling of highest consecutive 2-day seizure frequency, (3) emergence of a new seizure type (defined as a seizure that did not occur during the 8-week baseline) that is more severe than seizure types that occur during study treatment, or (4) clinically significant prolongation of generalized tonic-clonic seizures

 

두번째 카테고리로 Adjunctive therapy에서의 효과를 보기 위해 partial-onset seizure 에서 refractory epilepsy 환자군에 대하여 연구를 진행하였는데, 3개 연구를 진행했고, 각 결과는 다음과 같습니다.

N=216	The median reductions in the frequency of all partial-onset seizures relative to baseline	Statistically significant compared to placebo
Placebo	8%	N/A
Lamictal 300mg/day	20%	No
Lamictal 500mg/day	36%	Yes

 

N=98	Median change in seizure frequency	p-value (Compared to placebo)
Lamictal 400mg/day	25%	<0.001

 

N=41	N	The median reductions in the frequency of all partial-onset seizures relative to baseline	p-value (Compared to baseline)
Valproate + Lamictal 150mg/day (baseline)	13	N/A	N/A
Lamictal 300mg/day	28	26%	<0.01

 

Keppra의 Prescribing information에 따르면 partial-onset seizure에 대해서 여러번의 연구를 하였고 결과는 다음과 같습니다. 연구대상 환자는 기존 치료에 불응하는 환자군이었습니다. 

	Group	Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	Statistically significant
Study 1	Placebo (n=95)	N/A	N/A
	Keppra 1000mg/day (N=97)	26.1%	Yes
	Keppra 3000mg/day (N=101)	30.1%	Yes
Study 2	Placebo (n=111)	N/A	N/A
	Keppra 1000mg/day (N=106)	17.1%	Yes
	Keppra 3000mg/day (N=105)	21.4%	Yes
Study 3	Placebo (n=104)	N/A	N/A
	Keppra 1000mg/day (N=180)	23.0%	Yes
Study 4	Placebo (n=97)	N/A	N/A
	Keppra 1000mg/day (N=101)	26.8%	N/A

 

Vimpat의 Prescribing information에 따르면 Partial-onset seizure에 대해 monotherapy로 사용하거나 add-on으로 사용하는 두가지 경우에 대한 연구가 이루어졌습니다. 기존 시장 출시된 약물에 불응하는 환자군을 대상으로 연구를 진행하였습니다.

Vimpat을 Monotherapy 사용 시 효능을 보이기 위하여 유사한 디자인의 historical control을 대상으로 비교연구를 수행하였습니다. Historical control은 sub-therapeutic dose의 anti-epileptic drug 사용 시 maintenance phase상 exit한 비율인 65%를 사용하였습니다. Vimpat 사용 시 이보다 통계적으로 유의미하게 낮은 비율의 exit을 보였는지를 보았죠. 425명을 대상으로 한 연구 결과 Exit criterion중 하나라도 만족한 비율은 30%로 historical control 대비 유의미하게 낮게 나왔습니다.

(* Exit criteria:  (1) doubling of average monthly seizure frequency during any 28 consecutive days, (2) doubling of highest consecutive 2-day seizure frequency, (3) occurrence of a single generalized tonic-clonic seizure, (4) clinically significant prolongation or worsening of overall seizure duration, frequency, type or pattern considered by the investigator to require trial discontinuation, (5) status epilepticus or new onset of serial/cluster seizures. The study population profile appeared comparable to that of the historical control population.)

Adjunctive Therapy로 사용시 효능을 보이기 위하여 3가지 연구가 수행되었습니다.

	Group	Mean percent reduction in seizure frequency	Statistically significant
Study 2	Placebo (n=96)	10%	N/A
	Vimpat 200mg/day (N=107)	26%	Yes
	Vimpat 400mg/day (N=107)	39%	Yes
	Vimpat 600mg/day (N=105)	40%	Yes
Study 3	Placebo (n=104)	21%	N/A
	Vimpat 400mg/day (N=201)	37%	Yes
	Vimpat 600mg/day (N=97)	38%	Yes
Study 4	Placebo (n=159)	21%	N/A
	Vimpat 200mg/day (N=160)	35%	Yes
	Vimpat 400mg/day (N=158)	36%	Yes

 

Xcopri의 결과는 다음과 같습니다. 역시 Sezizure frequency의 변화를 primary endpoint로 잡았습니다.

상기 약물들의 임상 연구 결과 간 비교를 해보면 다음과 같습니다. 편의상 Adjunctive therapy 시 연구결과에 대해서만 비교 하였습니다.

아래 표를 보시면 "Percent Reduction over Placebo"항목을 비교하였는데요, 약을 사용했을 때와 사용하지 않았을 때 일정 기간 (아래 연구들에서는 1주 혹은 4주) 내 seizure가 발생한 횟수가 얼마나 차이가 나는가를 보여줍니다. Lamictal은 확실히 30%대를 찍지 못하였고, 저용량인 300mg/day에서 12%밖에 달성하지 못한 것을 볼 수 있습니다. Keppra의 경우 Study 1 에서는 저용량인 1000mg/day에서도 고용량인 300mg/day만큼의 효과를 보이고 있습니다. Study2에서 효과는 다른 연구보다 낮게 나왔습니다. Vimpat의 경우 Study 2를 제외하고 타 약물에 비해 상대적으로 낮은 효능을 보이고 있습니다. Xcopri는 상대적으로 적은 용량인 200mg/day에서도 30% 이상의 숫자를 보이고 있으며 두 연구에서 일관적으로 placebo 대비 30% 이상의 효능을 보이고 있습니다. 이를 통해 Keppra와 Xcopri가 타 약물에 비해 우월한 효능을 보일 수 있겠다는 생각을 가질 수 있습니다. (다시 한번, 임상 연구 간 비교는 오류의 가능성이 매우 높은 접근이며 제가 한 비교 또한 전혀 통계적인 유의미성이 고려되지 않은 접근임을 밝힙니다.)

Drug	Study	Dose	Percent Reduction over Placebo	Seizure frequency measured period
Lamictal	N/A	300	12%	Weekly
		500	28%
Keppra	Study 1	1000	26.1%	Weekly
		3000	30.1%
	Study 2	1000	17.1%
		3000	21.4%
	Study 3	1000	23.0%
	Study 4	1000	26.8%
Vimpat	Study 2	200	16%	per 28 days
		400	29%
		600	30%
	Study 3	400	16%
		600	17%
	Study 4	200	14%
		400	15%
Xcopri	Study 1	200	33.1%	Per 28 days
	Study 2	100	12%
		200	30.9%
		400	31%

 

안전성에 대해 살펴보겠습니다.

 

Lamictal에는 Boxed warning이 달려 있습니다. Stevens-Johnson syndrome과 같은 무시무시한 피부반응이 나타날 가능성이 있다고 합니다. 뿐만 아니라 다른 경쟁약물에서 잘 나타나지 않는 혈구 이상이 보입니다. 사용하는 정신과의사 입장에서 부담스러울 수 있겠네요. 자살사고 (Suicidal behavior/ideation)나 biopolar disorder 등은 중추신경계를 건드리는 약물에서 나타날 법한 부작용이네요.

 

Keppra의 prescribing information에도 피부반응 및 각종 신경계 문제가 발생할 수 있음이 기재되어 있습니다.. 

Vimpat의 경우 위 경쟁약물들에서 나타나지 않았던 심전도 이상 문제가 보입니다. 과민반응에 의한 부작용 및 중추신경계 이상반응은 공통적으로 나타납니다.

Xcopri에서도 Vimpat과 같이 QT shortening이라는 심전도 이상이 나타나고 있습니다.  

각 약물들의 안전성 프로파일을 아주 추상적으로 간단히 정리해보자면 다음과 같습니다.

 

Lamictal에는 Boxed warning이 붙어있다는 점 때문에 임상적 경쟁력이 떨어질 수 있으나 최근에 출시된 Vimpat이나 Xcopri와 같은 심장문제가 없다는 점에서 일정부분 보상이 되리라 생각합니다. Motor dysfunction이나 general neurological disorder (fatigue, somnolence 등)은 정신과 약물 처방시 흔히 나타날 수 있어 큰 고려요소가 되지 않을 것이고, Suicdal behavior/ideation은 모두가 갖고 있는 문제라 역시 고려대상이 되지 않을 것 입니다. 그러한 점에서 Keppra가 안전성에 있어서는 다른 약물 대비 우위를 갖고 있다고 볼 수 있겠습니다.

Brands	Hyper-reactivity problem	Cardiac arrhythmic problem	Suicidal behavior/ ideation	Motor dysfunction	General neurological disorder
Lamictal	Stevens Johnson Syndrome (Boxed warning!) Hemophagocytic lymphohistocytosis Blood dyscrasias	No	Yes	No	No
Keppra	Serious Dermatological reactions	No	Yes	Yes	Yes
Vimpat	DRESS(Drug-related Eosinophilia and Systemic Symptoms)/Multi-organ hypersensitivity	Yes	Yes	Yes	Yes
Xcopri	DRESS(Drug-related Eosinophilia and Systemic Symptoms)/Multi-organ hypersensitivity	Yes	Yes	No	Yes

 

이상 prescribing information 검토를 통해 Lamictal, Keppra, Vimpat, Xcopri의 임상적 경쟁력을 비교해보았습니다. Xcopri를 제외한 약물들은 출시 이후 다양한 Real world evidence를 통해 효능 및 안전성에 대한 검토가 추가로 이루어져왔을 것이기 때문에 저의 검토에 오류가 있을 수 있습니다. 다만, 웬만한 중요한 내용은 FDA에서 prescribing information에 다 담으라고 하고, 회사에서도 PI에 있는 내용만 홍보가 가능하기에 잘난내용은 회사에서, 못난내용은 FDA에서 다 PI에 넣을 것이라고 믿고, 분석에 있어서 큰 오류는 없으리라... 믿습니다.

 

긴 글 열람 감사드리며, 임상적 경쟁현황 분석을 통한 시장성 평가 내용을 가지고 돌아오겠습니다.